Miễn dịch không đặc hiệu là gì? Có vai trò như thế nào?

Hệ miễn dịch không đặc hiệu điều phối một loạt các phản ứng sinh lý và tế bào phức tạp, đóng vai trò là tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể,. Ngay từ khi sinh ra, hệ thống miễn dịch không đặc hiệu đã sử dụng các thụ thể nhận dạng mẫu, protein kháng khuẩn và tế bào thực bào để phát hiện và loại bỏ các mối đe dọa tiềm ẩn. Miễn dịch không đặc hiệu đóng vai trò tiên phong chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật, bảo tồn tính toàn vẹn của mô và duy trì cân bằng nội môi khi đối mặt với sự xâm nhập liên tục của vi sinh vật.

Hệ miễn dịch không đặc hiệu là gì?

Hệ miễn dịch không đặc hiệu (hay còn gọi là miễn dịch bẩm sinh hay miễn dịch tự nhiên) là lớp phòng vệ đầu tiên của hệ thống miễn dịch đối với các mầm bệnh bên ngoài môi trường. Hệ miễn dịch không đặc hiệu có từ khi chào đời và tồn tại suốt cả cuộc đời một người.

Hệ miễn dịch không đặc hiệu bao gồm sự kích hoạt và tham gia của các cơ chế bao gồm các rào cản tự nhiên (da và niêm mạc) và dịch tiết. Khi vi khuẩn hoặc virus xâm nhập vào cơ thể, lúc ban đầu, mầm bệnh đó sẽ được hệ thống miễn dịch không đặc hiệu nhận ra. Sau đó, hệ miễn dịch không đặc hiệu sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Các phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh nhằm mục đích ngăn ngừa nhiễm trùng và tấn công các mầm bệnh xâm nhập, diễn ra nhanh trong vài phút đến vài giờ.

Phân biệt miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu

Vai trò của miễn dịch tự nhiên trong hệ miễn dịch

Vai trò chính của hệ miễn dịch tự nhiên đó là tạo ra các phản ứng “phòng thủ” đầu tiên chống lại mầm bệnh xâm nhập và kích hoạt các phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Cụ thể hơn, hệ miễn dịch không đặc hiệu thực hiện một số chức năng chính như sau:

• Phản ứng phòng vệ ngay lập tức: Các phản ứng miễn dịch không đặc hiệu diễn ra nhanh (trong vài phút đến vài giờ) ngay sau khi mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể để ngăn chặn sự xâm nhập và lây lan của mầm bệnh vào các mô. Phản ứng nhanh này cũng là điều cần thiết để hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thời gian thực hiện các phản ứng cụ thể.
• Nhận biết mầm bệnh: Các thụ thể nhận dạng mẫu trong hệ miễn dịch không đặc hiệu giúp phát hiện các cấu trúc được bảo tồn tiến hóa riêng biệt trên mầm bệnh, được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh. Điều này cho phép hệ thống miễn dịch không đặc hiệu phát hiện và phản ứng nhanh chóng với các bệnh nhiễm trùng, ngay cả khi không tiếp xúc với mầm bệnh trước đó. (1)
• Thực bào và tiêu diệt mầm bệnh: Thực bào, ví dụ như bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào đuôi gai, là thành phần chính của hệ thống miễn dịch đặc hiệu giúp tiêu diệt vi khuẩn, các tế bào lạ và tế bào sắp chết để bảo vệ cơ thể. Chúng liên kết với mầm bệnh và xâm nhập vào chúng thông qua quá trình phagosome, quá trình này sẽ axit hóa và kết hợp với lysosome để phá hủy nội dung bên trong. (2)
• Gây phản ứng viêm: Phản ứng viêm được kích hoạt khi các tế bào miễn dịch bẩm sinh phát hiện nhiễm trùng hoặc tổn thương mô. Khi phát hiện mầm bệnh có hại hoặc tổn thương mô, các tế bào miễn dịch không đặc hiệu sẽ giải phóng các phân tử gây viêm, thu hút các tế bào miễn dịch khác đến vị trí bị ảnh hưởng. Những tế bào miễn dịch này phối hợp với nhau để loại bỏ mầm bệnh và bắt đầu quá trình sửa chữa mô. Một khi mối đe dọa được vô hiệu hóa, các phân tử chống viêm sẽ được giải phóng để điều chỉnh và giải quyết phản ứng viêm. (3)
• Kích hoạt miễn dịch đặc hiệu: Hệ thống miễn dịch đặc hiệu đóng vai trò quan trọng trong việc bắt đầu và hình thành phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Bằng cách nhận biết và phản ứng sớm với mầm bệnh trong quá trình lây nhiễm, các tế bào miễn dịch bẩm sinh giúp kích hoạt và hướng dẫn hệ thống miễn dịch đặc hiệu, mang lại sự bảo vệ cụ thể, lâu dài chống lại mầm bệnh. (4)
• Duy trì cân bằng nội mô: Ngoài vai trò bảo vệ vật chủ, khả năng miễn dịch không đặc hiệu còn góp phần duy trì cân bằng nội mô. Các tế bào miễn dịch không đặc hiệu tham gia vào quá trình sửa chữa mô, tái tạo và loại bỏ các mảnh vụn của tế bào, giúp khôi phục chức năng mô bình thường sau khi bị nhiễm trùng hoặc chấn thương.

Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu bao gồm những gì?

Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu bao gồm các rào cản vật lý và giải phẫu cũng như các tế bào tác động, peptide kháng khuẩn, chất trung gian hòa tan và thụ thể tế bào. (5)

1. Các bề mặt bên ngoài và bên trong cơ thể

• Da và niêm mạc: giúp ngăn chặn sự xâm nhập của virus, vi khuẩn, cung cấp hàng rào miễn dịch hiệu quả giữa môi trường bên trong và bên ngoài. Da không chỉ đóng vai trò là hàng rào vật lý mà còn là lá chắn hóa học. Lớp biểu bì bên ngoài chủ yếu bao gồm các tế bào sừng, được liên kết chặt chẽ bởi thể liên kết và được nhúng trong một lớp protein ma trận ngoại bào.
• Tế bào sừng không chỉ hoạt động như một rào cản vật lý mà còn biểu hiện các thụ thể nhận dạng mẫu và có khả năng sản xuất các cytokine và peptide kháng khuẩn, từ đó tạo ra một đợt viêm và tiêu diệt vi khuẩn tương ứng. Hơn nữa, các tuyến bã nhờn liên kết với nang lông tạo ra một lượng lớn axit béo tạo ra môi trường axit có hại cho vi sinh vật.
• Lông mao: phối hợp để di chuyển chất nhầy và các hạt bị mắc kẹt ra khỏi đường hô hấp, giúp loại bỏ mầm bệnh, bụi và mảnh vụn khỏi đường thở. Lông mao còn giúp bẫy và loại bỏ các mầm bệnh hít phải trước khi chúng có thể đến phổi và gây nhiễm trùng.
• Nước mắt, nước bọt: Nước mắt có chứa lysozyme, một loại enzyme có thể phá vỡ thành tế bào của vi khuẩn, cũng như các protein và kháng thể kháng khuẩn khác. Tiết nước mắt giúp loại bỏ vi khuẩn khỏi bề mặt mắt. Tương tự, nước bọt cũng chứa enzyme như lysozyme, ngoài ra còn chứa lactoferrin có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn bằng cách phá vỡ thành tế bào của chúng. Nước bọt cũng giúp rửa trôi các mảnh vụn thức ăn, vi khuẩn trên bề mặt răng và niêm mạc miệng, giảm nguy cơ sâu răng và nhiễm trùng răng miệng.

2. Hàng rào dịch thể

• Hệ thống bổ thể: gây opsonin hóa, đây là quá trình bao bọc vi sinh vật với protein bổ thể giúp tăng khả năng bắt giữ, tiêu hóa và phá hủy vi sinh vật. Việc kích hoạt hệ thống bổ thể dẫn đến giải phóng các chất trung gian gây viêm, chẳng hạn như histamin và prostaglandin, thúc đẩy sự giãn mạch và huy động các tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng.
• Hệ thống đông máu: quá trình đông máu ngăn ngừa chảy máu quá nhiều, ngăn chặn mầm bệnh và sự lây lan bằng cách nhốt mầm bệnh trong cục máu đông. Hơn nữa, các yếu tố đông máu có thể tương tác với các thành phần của hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như tiểu cầu và bạch cầu, để điều chỉnh các phản ứng của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu.
• Lactoferrin và transferrin: là các protein liên kết sắt có trong nhiều loại dịch cơ thể, bao gồm sữa, nước bọt và máu. Chúng liên kết với các ion sắt tự do, hạn chế mầm bệnh được hưởng lợi từ sắt sẵn có trong cơ thể, ức chế sự phát triển của chúng. Lactoferrin có tác dụng kháng khuẩn trực tiếp chống lại virus, vi khuẩn, nấm bằng cách phá vỡ màng tế bào của chúng và ức chế sự nhân lên của mầm bệnh.
• Interferon: tạo ra phản ứng chống virus ở các tế bào lân cận, ức chế sự nhân lên và lây lan của virus. Interferon điều chỉnh hoạt động của các tế bào miễn dịch, tăng cường khả năng nhận biết và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh. Interferon đóng vai trò kích hoạt phản ứng miễn dịch thích ứng bằng cách thúc đẩy trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T.
• Lysozym: là một loại enzyme được tìm thấy trong nước mắt, nước bọt và các chất dịch cơ thể khác có thể phá vỡ thành tế bào của vi khuẩn. Lysozyme thủy phân peptidoglycan, thành phần chính của thành tế bào vi khuẩn, dẫn đến sự ly giải tế bào vi khuẩn và giúp bảo vệ bề mặt niêm mạc khỏi sự xâm nhập và nhiễm trùng của vi khuẩn.
• Interleukin-1 (IL-1): là một cytokine gây viêm được sản xuất bởi các tế bào miễn dịch khác nhau, chẳng hạn như đại thực bào và tế bào đuôi gai. IL-1 thúc đẩy quá trình viêm, đóng vai trò điều phối các phản ứng miễn dịch bằng cách kích hoạt tế bào lympho và tăng cường trình diện kháng nguyên, tham gia vào việc điều chỉnh nhiệt độ cơ thể và có thể gây sốt khi bị nhiễm trùng hoặc viêm.

3. Hệ thống tế bào

• Bạch cầu đa nhân trung tính: loại bỏ mầm bệnh, tế bào chết và các mảnh vụn khác thông qua quá trình thực bào. Bạch cầu đa nhân trung tính giải phóng các phân tử độc hại, chẳng hạn như các loại oxy phản ứng và peptide kháng khuẩn, để tiêu diệt mầm bệnh. Chúng cũng có thể giải phóng NET, là mạng lưới DNA, histone và protein kháng khuẩn có tác dụng bẫy và tiêu diệt vi khuẩn.
• Đại thực bào: loại bỏ mầm bệnh, tế bào chết và mảnh vụn, xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào T, bắt đầu các phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Đại thực bào đóng vai trò sửa chữa và tái cấu trúc mô sau nhiễm trùng hoặc chấn thương, tạo ra các cytokine và chemokine điều chỉnh phản ứng miễn dịch và viêm.
• Tế bào diệt tự nhiên (NK) và tế bào diệt tế bào đích được hoạt hóa bởi lymphokin (LAK): nhận biết và tiêu diệt các tế bào có dấu hiệu bề mặt bất thường, chẳng hạn như tế bào bị nhiễm virus hoặc ung thư. Tế bào NK tiết ra các cytokine giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh. Tế bào LAK là tế bào NK đã được kích hoạt để tiêu diệt các tế bào khối u.
• Bạch cầu ái toan: giải phóng các hạt độc hại chứa enzyme và protein gây độc cho ký sinh trùng, giúp loại bỏ chúng khỏi cơ thể, điều chỉnh tình trạng viêm bằng cách giải phóng các cytokine và chất trung gian lipid có ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào miễn dịch khác.

Các hoạt động khác của miễn dịch không đặc hiệu

Phản ứng của hệ miễn dịch không đặc hiệu có thể gây sốt để chống lại nhiễm trùng, thành phần IL-1 trong miễn dịch đặc hiệu là chất gây ra sốt và kích thích sản xuất các protein pha cấp tính, trong đó một số là kháng sinh vì chúng có thể opsonin hóa vi khuẩn.

Protein phản ứng C (CRP) là một loại protein do gan tạo ra, đóng vai trò trong phản ứng nhanh chóng của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu đối với nhiễm trùng. Nồng độ CRP có thể tăng tới 1.000 lần trong vòng 24 giờ sau khi bị viêm nặng. CRP có vai trò chính trong việc kích hoạt bổ thể, gây opsonin hóa và chống nhiễm trùng. CRP cũng cung cấp mối liên kết giữa hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi bằng cách kích hoạt bổ thể và tương tác với các thụ thể Fcγ.

Yếu tố nào ảnh hưởng đến miễn dịch tự nhiên?

1. Tuổi tác

Tuổi tác có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu. Trong giai đoạn đầu đời, trẻ sơ sinh phụ thuộc nhiều vào khả năng miễn dịch bẩm sinh do hệ thống miễn dịch đặc hiệu chưa phát triển. Lão hóa cũng có liên quan đến sự thay đổi chức năng miễn dịch không đặc hiệu, tình trạng này gọi là sự lão hóa miễn dịch.

Người lớn tuổi thường có biểu hiện giảm sản xuất và chức năng của các tế bào miễn dịch như bạch cầu trung tính và đại thực bào, dẫn đến giảm hoạt động thực bào và suy giảm phản ứng của cytokine. Ngoài ra, những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong việc sản xuất các peptide kháng khuẩn, chẳng hạn như defensin và cathelicidin, có thể làm tổn hại đến các cơ chế bảo vệ rào cản.

2. Dinh dưỡng

Sự thiếu hụt vitamin và khoáng chất có thể làm suy giảm chức năng của các tế bào miễn dịch không đặc hiệu và làm tổn hại đến tính toàn vẹn của hàng rào bảo vệ. Ngược lại, một chế độ ăn uống cân bằng giàu trái cây, rau, ngũ cốc nguyên hạt và protein nạc sẽ cung cấp các chất dinh dưỡng thiết yếu và các hợp chất hoạt tính sinh học hỗ trợ chức năng miễn dịch bẩm sinh.

Ví dụ, polyphenol được tìm thấy trong trái cây và rau quả có đặc tính chống oxy hóa và chống viêm, tăng cường hoạt động của tế bào miễn dịch và giảm căng thẳng oxy hóa. Axit béo omega-3 có nhiều trong dầu cá và một số loại hạt, có tác dụng chống viêm và có thể tăng cường hoạt động thực bào. Việc ăn quá nhiều thực phẩm chế biến sẵn có nhiều đường, chất béo bão hòa và chất phụ gia có thể thúc đẩy tình trạng viêm và rối loạn phản ứng miễn dịch.

3. Tâm lý (căng thẳng, stress)

Căng thẳng mạn tính, lo lắng và trầm cảm có thể làm rối loạn các phản ứng miễn dịch không đặc hiệu, dẫn đến thay đổi quá trình sản xuất cytokine gây viêm, suy giảm hoạt động vận chuyển bạch cầu và giảm hoạt động thực bào. Tiếp xúc lâu dài với hormone gây căng thẳng có thể ức chế chức năng miễn dịch, làm tăng khả năng nhiễm trùng và làm trầm trọng thêm tình trạng viêm. Ngược lại, trạng thái tâm lý tích cực và sức khỏe tinh thần tốt có liên quan đến việc tăng cường phản ứng miễn dịch bẩm sinh và khả năng phục hồi trước căng thẳng.

Làm sao để tăng cường miễn dịch không đặc hiệu?

• Xây dựng chế độ ăn uống lành mạnh: hãy ưu tiên một chế độ ăn uống có nhiều trái cây, rau, củ, ngũ cốc nguyên hạt, protein nạc và chất béo lành mạnh để cung cấp các chất dinh dưỡng thiết yếu và chất chống oxy hóa hỗ trợ chức năng miễn dịch. Các thực phẩm giàu vitamin (đặc biệt là vitamin C, vitamin D và vitamin A), khoáng chất (như kẽm và selen) và axit béo omega-3 có khả năng thúc đẩy khả năng miễn dịch bẩm sinh tối ưu.
• Tập thể dục thường xuyên: tham gia vào hoạt động thể chất thường xuyên thúc đẩy tuần hoàn, giảm viêm, cải thiện sức khỏe tổng thể, từ đó, tăng cường chức năng miễn dịch không đặc hiệu. Người trưởng thành cần đặt mục tiêu tập thể dục nhịp điệu cường độ vừa phải ít nhất 150 phút mỗi tuần, cùng với các bài tập rèn luyện sức mạnh để hỗ trợ sức khỏe miễn dịch.
• Ngủ đủ giấc: giấc ngủ chất lượng đóng vai trò quan trọng thúc đẩy chức năng miễn dịch tối ưu, bao gồm cả khả năng miễn dịch bẩm sinh. Người trưởng thành nên đảm bảo ngủ từ 7 - 9 giờ mỗi, vì ngủ không đủ giấc có thể làm tăng khả năng bị nhiễm trùng.
• Kiểm soát căng thẳng: căng thẳng kéo dài có thể ức chế chức năng miễn dịch không đặc hiệu, do đó, thực hành các kỹ thuật giảm căng thẳng như thiền chánh niệm, tập thở sâu, yoga hoặc dành thời gian hòa mình vào thiên nhiên có thể giúp hỗ trợ sức khỏe miễn dịch.
• Đảm bảo đủ nước: uống đủ nước giúp duy trì các rào cản niêm mạc ở đường hô hấp và tiêu hóa, hỗ trợ ngăn chặn sự xâm nhập của mầm bệnh. Người lớn cần đảm bảo uống ít nhất 8 ly nước mỗi ngày hoặc nhiều hơn nếu có hoạt động thể chất hoặc ở nơi có khí hậu nắng nóng.
• Duy trì cân nặng hợp lý: béo phì và mỡ thừa trong cơ thể có thể làm suy giảm chức năng miễn dịch không đặc hiệu, tăng khả năng nhiễm trùng và viêm mãn tính. Duy trì cân nặng hợp lý bằng sự kết hợp giữa chế độ ăn uống cân bằng và tập thể dục thường xuyên.
• Hạn chế sử dụng rượu và thuốc lá: uống quá nhiều rượu và hút thuốc có thể làm suy yếu khả năng miễn dịch không đặc hiệu và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Theo Hướng dẫn Chế độ Dinh dưỡng của Hoa Kỳ, phụ nữ trưởng thành khỏe mạnh nên hạn chế uống rượu ở mức 1 ly tiêu chuẩn hoặc ít hơn mỗi ngày và nam giới trưởng thành giới hạn ở 2 ly hoặc ít hơn mỗi ngày. Ví dụ về lượng thức uống tiêu chuẩn bao gồm khoảng 335ml bia, 148ml rượu vang hoặc 44ml rượu mạnh/rượu chưng cất. (6)
• Xây dựng thói quen vệ sinh cá nhân tốt: rửa tay thường xuyên bằng xà phòng và nước, tránh tiếp xúc gần với người bệnh và lau dọn môi trường sống sạch sẽ giúp ngăn ngừa sự lây lan của các tác nhân truyền nhiễm và hỗ trợ các cơ chế bảo vệ miễn dịch bẩm sinh.
• Sử dụng thực phẩm bổ sung: trong một số trường hợp, việc bổ sung các chất dinh dưỡng từ thực phẩm bổ sung có thể tăng cường khả năng miễn dịch bẩm sinh. Hãy tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi quyết định sử dụng thêm thực phẩm bổ sung để đảm bảo an toàn và phù hợp với nhu cầu cá nhân.

⇒ Tìm hiểu thêm: 12 cách tăng cường hệ miễn dịch cho cơ thể hiệu quả

Một số bệnh liên quan đến miễn dịch không đặc hiệu

Viêm da cơ địa hay còn được gọi là bệnh chàm, là một tình trạng viêm da mạn tính có biểu hiện da khô, ngứa và bùng phát tái phát. Một số những bất thường trong hệ thống miễn dịch không đặc hiệu có thể góp phần vào sự phát triển và tiến triển của viêm da cơ địa như các khiếm khuyết trong hàng rào bảo vệ da, rối loạn điều hòa các phản ứng miễn dịch bẩm sinh hay rối loạn hệ sinh vật trên da.

Bệnh tự miễn là kết quả của phản ứng miễn dịch bất thường, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công nhầm vào các mô và cơ quan của cơ thể, dẫn đến viêm, tổn thương mô và rối loạn chức năng. Những khiếm khuyết trong các điểm kiểm soát miễn dịch không đặc hiệu và cơ chế điều hòa, rối loạn việc sản xuất các cytokine gây viêm hay các biến thể di truyền trong gen mã hóa các thụ thể miễn dịch không đặc hiệu có liên quan đến các bệnh tự miễn.

⇒ Tìm hiểu thêm: Sức đề kháng là gì? 10 nguyên nhân làm nó yếu đi

Các ứng dụng của miễn dịch không đặc hiệu trong y học

• Kiểm soát và điều trị nhiễm trùng: kiến thức về khả năng miễn dịch không đặc hiệu giúp hướng dẫn các chiến lược kiểm soát và điều trị nhiễm trùng. Ví dụ, hiểu cách mầm bệnh trốn tránh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh có thể giúp ích cho sự phát triển của các loại thuốc kháng khuẩn và phương pháp điều trị nhắm vào các con đường miễn dịch cụ thể. Ngoài ra, những hiểu biết sâu về cơ chế miễn dịch không đặc hiệu có thể giúp xác định các dấu hiệu sinh học của nhiễm trùng và viêm nhằm mục đích chẩn đoán.
• Liệu pháp miễn dịch: Các tế bào miễn dịch không đặc hiệu, chẳng hạn như tế bào đuôi gai và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), đang ngày càng được ứng dụng trong các phương pháp trị liệu miễn dịch đối với bệnh ung thư và các bệnh khác. Bằng cách hiểu được sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch bẩm sinh và khối u, các nhà nghiên cứu có thể phát triển các liệu pháp miễn dịch mới giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống ung thư và cải thiện kết quả của bệnh nhân.
• Tương tác giữa con người và mầm bệnh: Nghiên cứu khả năng miễn dịch không đặc hiệu cung cấp thông tin chuyên sâu về sự tương tác phức tạp giữa tế bào chủ và mầm bệnh. Bằng cách hiểu cách mầm bệnh trốn tránh hoặc phá hủy hệ thống phòng vệ miễn dịch không đặc hiệu, các nhà nghiên cứu có thể phát triển các chiến lược để phá vỡ các cơ chế này và tăng cường khả năng chống nhiễm trùng của con người.

Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu hoạt động để chống lại mầm bệnh trước khi chúng bắt đầu gây nhiễm trùng trong cơ thể. Tuy nhiên, nếu chỉ có phản ứng miễn dịch bẩm sinh là không đủ, mầm bệnh có thể “đánh lừa” hệ miễn dịch không đặc hiệu để xâm nhập vào tế bào. Trong những tình huống như vậy, hệ thống miễn dịch không đặc hiệu kết hợp với hệ thống miễn dịch đặc hiệu để giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và chống lại tác nhân gây bệnh.