Tế bào nội mô xoang gan: Hàng rào bảo vệ gan

Tế bào nội mô xoang gan đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc duy trì chức năng gan khỏe mạnh. Việc hiểu rõ đặc điểm cấu trúc, cơ chế hoạt động và mối liên quan của loại tế bào này với các bệnh lý gan giúp nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị, nhất là trong bối cảnh gia tăng các bệnh gan mạn tính hiện nay.

Bài viết được tư vấn chuyên môn bởi ThS.BS Nguyễn Văn Quảng, Quản lý Y khoa, Hệ thống tiêm chủng VNVC.

Tế bào nội mô xoang gan là gì?

Tế bào nội mô xoang gan (Liver Sinusoidal Endothelial Cell) là loại tế bào nội mô chuyên biệt cao, lót bên trong lòng xoang gan. Tế bào này chiếm khoảng 20% tổng số tế bào gan, có chức năng điều hòa quan trọng quá trình trao đổi chất dinh dưỡng, dung nạp miễn dịch và cân bằng nội môi mạch máu trong môi trường vi mô của gan.

Tế bào nội mô mao mạch kiểu xoang tiếp xúc trực tiếp với máu từ động mạch gan và tĩnh mạch cửa, nơi chúng tiếp nhận oxy, chất dinh dưỡng, acid mật và các hormone quan trọng như insulin và glucagon. Với vai trò là "người gác cổng", lớp tế bào lót xoang gan điều chỉnh sự trao đổi giữa máu và các tế bào gan thông qua tính chọn lọc thẩm thấu của các lỗ thủng, đồng thời thực hiện chức năng vận chuyển xuyên bào và dọn dẹp các vật chất trong máu. (1)

Đặc điểm cấu trúc

• Các lỗ thủng: Bề mặt tế bào lót xoang gan có các lỗ thủng nhỏ gọi là fenestrae, đường kính trung bình 50 - 150 nm, được tổ chức thành các cụm gọi là tấm sàng. Các tế bào nội mô ở vùng quanh tĩnh mạch cửa có ít lỗ nhỏ hơn và tạo ra các tấm sàng có kích thước lỗ lớn hơn, trong khi các tế bào nội mô  ở vùng trung tâm tiểu thùy có nhiều lỗ nhỏ hơn và tạo ra các tấm sàng có kích thước lỗ nhỏ hơn. Những lỗ này lọc máu hiệu quả, điều chỉnh sự xâm nhập của lipoprotein, protein và các thành phần miễn dịch vào nhu mô gan.
• Không có màng đáy liên tục: Khác với nội mô khác, tế bào nội mô xoang gan hầu như không có màng đáy hoặc chỉ có màng rất mỏng và không liên tục. Đặc điểm này góp phần tăng tính thấm cao của xoang gan, cho phép các phân tử đi qua giữa máu và mô gan, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc hấp thụ chất dinh dưỡng và loại bỏ chất thải. (2)
• Liên kết với tế bào Kupffer và tế bào sao: Tế bào hoạt động theo nguyên tắc phụ thuộc lẫn nhau; sự tham gia và tương tác của chúng với các tế bào gan khác là yếu tố then chốt đối với sức khỏe của gan.
  • Với tế bào Kupffer: Tế bào Kupffer, các đại thực bào thường trú tại gan, là một trong những đối tác tế bào quan trọng nhất của lớp nội mô xoang gan. Tế bào Kupffer cư trú trong xoang gan, tham gia vào quá trình giám sát miễn dịch và thực bào. Tế bào Kupffer kết hợp với tế bào nội mô ở xoang gan để duy trì sự dung nạp miễn dịch. Trong đó, tế bào tiếp nhận và truyền các kháng nguyên cho tế bào Kupffer, giúp làm giảm thiểu các phản ứng miễn dịch quá mức. Trong khi đó, tế bào Kupffer cũng phản ứng lại các tín hiệu viêm từ tế bào nội mô phối hợp các phản ứng miễn dịch rộng lớn khi cần thiết, chẳng hạn như trong các bệnh nhiễm trùng hoặc tổn thương gan nói chung.
  • Với tế bào sao: Tế bào nội mô xoang có vai trò kích hoạt, giao tiếp và điều chỉnh tế bào sao gan - những tế bào chính chịu trách nhiệm gây ra xơ hóa gan và xơ gan.

Chức năng sinh lý của tế bào nội mô xoang gan

Tế bào này thực hiện nhiều vai trò quan trọng như:

1. Lọc máu và trao đổi chất

Nằm ở vị trí trung gian giữa dòng máu và tế bào gan, tế bào nội mô xoang gan đóng vai trò thiết yếu trong việc loại bỏ các tác nhân gây nhiễm trùng, sản phẩm độc hại và các chất thải khỏi máu. Các chất thải này bao gồm chất thải chuyển hóa và mảnh vụn tế bào thông thường, cũng như các hóa chất như bilirubin, amoniac và nhiều sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất những chất cần được loại bỏ hiệu quả để duy trì sức khỏe của gan và toàn bộ cơ thể.

Tế bào này còn giúp loại bỏ hiệu quả các kháng nguyên lưu hành, phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình thông qua các thụ thể dọn dẹp. Nhờ đó, chúng tăng cường chức năng giải độc của gan.

2. Điều hòa lưu thông máu trong xoang gan

Tế bào nội mô mao mạch dạng xoang ở gan sản xuất Nitric Oxide (NO) thông qua hai loại enzyme: endothelial nitric oxide synthase (eNOS) và inducible nitric oxide synthase (iNOS). Trong đó, enzyme eNOS được giới hạn đặc hiệu cho tế bào này trong gan. Sự sản xuất NO tại nội mô gan có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh trương lực mạch máu, đặc biệt là để đáp ứng với lực cắt của dòng máu và các yếu tố gây co thắt xoang gan.

Khi xoang gan có xu hướng co lại, sự giải phóng NO sẽ kích hoạt quá trình giãn mạch cục bộ của giường mạch, từ đó tăng cường lưu lượng máu đi qua gan. Điều này cho thấy vai trò thiết yếu của tế bào nội mô trong việc duy trì huyết động học ổn định và ngăn ngừa tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

3. Tham gia miễn dịch gan và dung nạp miễn dịch

Ngoài chức năng lọc máu, tế bào nội mô xoang gan còn giữ vai trò trọng yếu trong việc duy trì trạng thái cân bằng miễn dịch trong gan. Những tế bào này thể hiện hoạt động đáng kể trong việc trình diện kháng nguyên, hấp thụ các phân tử kháng nguyên từ máu và chuyển giao chúng cho các tế bào nhạy cảm, đặc biệt là tế bào lympho T. Cách thức trình diện này thường thúc đẩy sự dung nạp miễn dịch thay vì kích hoạt phản ứng miễn dịch.

Gan đóng vai trò then chốt trong điều hòa miễn dịch, hoạt động như một bộ lọc để tách máu khỏi hệ thống tiêu hóa, nơi chứa nồng độ cao các phân tử kháng nguyên, chất dinh dưỡng có nguồn gốc khác nhau và độc tố/sản phẩm độc hại. Vì vậy, gan liên tục phải tiếp xúc với nhiều yếu tố ngoại lai có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch.

Trái ngược với các cơ quan khác của cơ thể người, gan đã phát triển các cách để duy trì khả năng dung nạp tế bào miễn dịch đồng thời ngăn ngừa các quá trình nhiễm trùng và các phản ứng miễn dịch quá mức. Sự cân bằng miễn dịch này rất quan trọng để ngăn ngừa tổn thương gan, nếu không có thể dẫn đến viêm gan. Các tế bào nội mô mao mạch dạng xoang nằm liền kề với các xoang của tế bào gan và là một phần không thể thiếu của quá trình này.

4. Bảo vệ gan khỏi xơ hóa

Thông qua việc điều hòa tế bào sao và giảm sự hình thành sợi collagen, tế bào nội mô xoang gan đóng vai trò thiết yếu trong kiểm soát quá trình xơ hóa. Chúng sản xuất các tín hiệu sinh học ngăn chặn hoạt hóa tế bào sao và duy trì cấu trúc sinh lý của mô gan. Khi tế bào nội mô mất chức năng, quá trình xơ hóa tăng tốc và lan rộng.

Mối liên quan lớp nội mô xoang gan và một số bệnh lý

1. Xơ gan

Tế bào nội mô xoang gan đóng vai trò then chốt trong việc kích hoạt, giao tiếp và điều chỉnh tế bào sao gan - những tế bào chính gây ra xơ hóa và xơ gan.

Trong điều kiện bình thường, nó tạo điều kiện duy trì tế bào sao gan ở trạng thái nghỉ. Trạng thái này đạt được thông qua việc tiết ra các chất hòa tan, nổi bật là Nitric Oxide (NO), vốn có khả năng ức chế sự kích hoạt của tế bào sao gan. Tuy nhiên, khi gan bị tổn thương, đặc biệt là trong trường hợp viêm gan mạn tính, tế bào nội mô sẽ trải qua những thay đổi cấu trúc và chức năng, tạo điều kiện thuận lợi cho sự kích hoạt của tế bào sao gan. Những thay đổi này bao gồm:

• Thay đổi quá trình bài tiết: Dẫn đến sự gia tăng nồng độ của các cytokine tiền xơ hóa.
• Tăng cường khả năng dính: Tạo ra nhiều "điểm bám" hơn, như phân tử bám dính tế bào mạch máu 1. Chất này hoạt động như một "mỏ neo" thu hút các tế bào gây viêm nhiễm đến khu vực gan bị tổn thương.

Khi bị kích hoạt, tế bào sao gan sẽ chuyển thành dạng tế bào tạo sẹo. Các nguyên bào sợi cơ này có khả năng tổng hợp collagen và các protein của chất nền ngoại bào, cuối cùng dẫn đến xơ hóa/xơ gan. Sự tương tác giữa tế bào nội mô xoang gan và tế bào sao gan là yếu tố then chốt trong sự tiến triển của bệnh gan, đặc biệt trong các rối loạn gan mạn tính như bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa.

2. Bệnh gan nhiễm mỡ

Bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chuyển hóa là bệnh lý gan phổ biến nhất. Ở giai đoạn sớm, lớp nội mô xoang gan bắt đầu rối loạn chức năng do nhiều yếu tố như nhiễm độc mỡ, kháng insulin và mất cân bằng hệ vi sinh đường ruột. Những yếu tố này làm thay đổi các tín hiệu điều hòa mạch máu. Sau đó, các phản ứng dây chuyền xuất hiện, bao gồm kích hoạt miễn dịch và tế bào hình sao.

Tình trạng tích tụ axit béo tự do gây độc cho tế bào, làm tổn thương cấu trúc và chức năng của tế bào. Trong khi đó, kháng insulin khiến phản ứng viêm tăng mạnh thông qua việc giải phóng cytokine và giảm sinh nitric oxide - chất giữ vai trò giãn mạch tự nhiên của gan. Bên cạnh đó, rối loạn hệ vi sinh ruột thúc đẩy viêm nặng hơn vì nội độc tố có thể đi vào tuần hoàn và tác động trực tiếp lên gan.

Lớp nội mô xoang gan giữ vai trò điều hòa trao đổi lipid giữa máu và tế bào gan thông qua các cửa sổ và cơ chế nội bào hóa. Ở bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chuyển hóa, tính thấm xoang gan giảm, khiến việc thải trừ lipoprotein tỷ trọng thấp bị cản trở, góp phần gây tăng mỡ máu.

Khi tế bào mất chức năng, chúng không thể duy trì trạng thái nghỉ của tế bào hình sao, trong khi tình trạng nhiễm độc mỡ trong tế bào gan lại gây rối loạn ty thể, stress lưới nội sinh chất và chết tế bào do mỡ. Cùng lúc đó, stress oxy hóa do tăng lipid máu tiếp tục nuôi dưỡng tình trạng viêm mạn tính. (3)

3. Ung thư biểu mô tế bào gan

Tế bào nội mô xoang gan có thể vừa ức chế vừa thúc đẩy sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và sự tương tác cụ thể trong môi trường vi mô khối u.

Trong giai đoạn đầu phát triển ung thư, các tế bào nội mô chuyên biệt này có thể đóng vai trò ngăn chặn khối u bằng cách tương tác với các tế bào miễn dịch, như tế bào T CD8+ và thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch. Tuy nhiên, ở các giai đoạn sau, tế bào này có thể chuyển vai trò, tham gia vào việc tạo ra một môi trường vi mô hỗ trợ khối u phát triển nguy hiểm. Chúng tương tác với các tế bào ung thư, thúc đẩy sự hình thành mạch máu mới và góp phần tạo ra môi trường ức chế miễn dịch, cho phép khối u phát triển và lan rộng.

Hiện tượng mao mạch hóa của tế bào nội mô ở xoang gan có mối liên hệ chặt chẽ với sự phát triển của ung thư. Quá trình này có thể dẫn đến tăng sức cản mạch máu trong gan, gây tăng áp lực tĩnh mạch cửa và tạo ra môi trường tiền viêm, điều này không thể tránh khỏi việc thúc đẩy sự tiến triển của khối u.

Nhìn chung, tế bào này được xem là những tế bào động lực then chốt, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù chúng có thể góp phần ức chế khối u ở giai đoạn đầu, nhưng sự rối loạn chức năng và tương tác với tế bào ung thư lại thúc đẩy ung thư phát triển, tăng sinh mạch và di căn. Do đó, việc nhắm mục tiêu vào nó hứa hẹn mở ra các liệu pháp mới để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, đặc biệt trong bối cảnh các bệnh gan mạn tính.

4. Tổn thương thiếu máu cục bộ và tái tưới máu gan

Vì gan cần nguồn cung cấp oxy liên tục cho nhiều phản ứng sinh hóa, bất kỳ sự tắc nghẽn nào trong lưu lượng máu đều có thể nhanh chóng dẫn đến thiếu oxy gan và có thể nhanh chóng tiến triển thành thiếu oxy hoàn toàn. Quá trình tái oxy hóa dẫn đến sự gia tăng sản sinh các gốc oxy phản ứng và stress oxy hóa, dẫn đến tăng sản xuất các cytokine gây viêm, chemokine và các phân tử tín hiệu khác.

Chuỗi phản ứng viêm cấp tính tiếp theo dẫn đến tổn thương đáng kể các tế bào gan và các tế bào không thuộc nhu mô. Hơn nữa, sự biểu hiện của một số yếu tố tăng trưởng mạch máu dẫn đến sự đóng không đồng nhất của nhiều xoang gan, dẫn đến giảm cung cấp oxy ở một số vùng của gan ngay cả sau khi tái tưới máu.

5. Suy giảm chức năng do lão hóa

Ở người lớn tuổi, tế bào nội mô mao mạch dạng xoang ở gan dần mất đi các đặc điểm vốn có, xuất hiện hiện tượng “giả mao mạch” khi số lượng lỗ thủng giảm, màng đáy dày lên và khả năng tưới máu bị suy yếu, khiến chúng trông giống các mao mạch thông thường. Quá trình lão hóa tế bào tạo điều kiện cho bạch cầu bám dính vào nội mô, thúc đẩy viêm mạn tính và làm bệnh gan tiến triển nặng hơn.

Một số hướng tác động lớp nội mô xoang gan trong điều trị xơ gan

• Khôi phục cấu trúc và chức năng tế bào nội mô trong xoang gan: Một phương pháp đầy hứa hẹn để điều trị xơ hóa gan và các rối loạn hệ miễn dịch liên quan. Trong điều kiện tối ưu, tế bào nội mô xoang gan có các lỗ thủng giúp vận chuyển các chất giữa máu và tế bào gan một cách hiệu quả.

Do đó, các phương pháp điều trị nhằm khôi phục lại cấu trúc các lỗ thủng và tính toàn vẹn chức năng của lớp nội mô xoang gan là mục tiêu nghiên cứu cực kỳ quan trọng. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và Nitric Oxide có khả năng duy trì các lỗ thủng và ức chế hiện tượng mao mạch hóa. Việc tăng cường tín hiệu tăng trưởng nội mô mạch máu đã được chứng minh là giúp bảo tồn sự biệt hóa và chức năng của tế bào.

• Kiểm soát hiện tượng xơ hóa: Các nghiên cứu trên người đã chứng minh rằng, hiện tượng mao mạch hóa và khử mao mạch hóa của tế bào lót xoang gan có ảnh hưởng đáng kể đến sự thuyên giảm hay tiến triển của xơ hóa gan. Quá trình mao mạch hóa làm tổn hại chức năng của tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho sự kích hoạt của tế bào sao gan, từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa gan.

Ngược lại, việc phục hồi các lỗ thủng và quá trình khử mao mạch hóa được chứng minh là có liên quan đến việc cải thiện chức năng gan và làm thoái lui xơ hóa. Điều này mở ra chiến lược điều trị tiềm năng nhằm điều chỉnh xơ hóa gan và tăng cường khả năng tái tạo của gan đã cho thấy hiệu quả khi sử dụng các loại thuốc nhắm mục tiêu vào quá trình mao mạch hóa của tế bào nội mô.

Có thể thấy, tế bào nội mô mao mạch dạng xoang giữ vai trò như hàng rào bảo vệ đầu tiên của gan trước virus và độc chất. Chính vì thế, các chuyên gia y tế nhấn mạnh tầm quan trọng của phòng ngừa chủ động. Trong đó, tiêm vắc xin viêm gan A và viêm gan B được xem là biện pháp hiệu quả, an toàn và bền vững nhất, giúp ngăn virus xâm nhập và tấn công tế bào gan ngay từ đầu, giảm nguy cơ viêm gan cấp tính hoặc mạn tính, xơ gan và ung thư gan, qua đó góp phần bảo toàn cấu trúc và chức năng bảo vệ tự nhiên của gan.

Tế bào nội mô xoang gan giữ vai trò trung tâm trong việc duy trì chức năng gan khỏe mạnh và ngăn ngừa tiến trình xơ hóa. Việc bảo vệ và phục hồi loại tế bào này là mục tiêu quan trọng trong các chiến lược điều trị bệnh gan mạn tính. Những hiểu biết sâu hơn về cơ chế hoạt động của tế bào nội mô sẽ góp phần mở ra hướng điều trị hiệu quả, an toàn và bền vững.